Auch wenn das Spiel Prey 2 heißt, so ist es keine unmittelbare Fortsetzung der Story vom ersten Prey. Während es im ersten Teil noch darum ging, dass der Hauptcharakter Tommy von den Aliens gejagt wurde, drehen die Entwickler im zweiten Teil den Spieß etwas um. Der Spieler übernimmt die Rolle von Killian Samuels, welcher Jagd auf die Aliens macht. Er ist eigentlich ein Sky Marshal und war zu dem Zeitpunkt als Tommy in Prey entführt wurde, in derselben Maschine. Doch die Story knüpft einige Zeit später an als Samuels schon seit mehreren Jahren auf dem Planeten Exodus lebt und sich dort sein Geld als Kopfgeldjäger verdient. Er dachte eine lange Zeit, dass er der einzige Mensch dort sei. Bis zu dem Zeitpunkt als er von Tommy hört. Er kommt also auch wieder in Prey 2 vor, ist aber kein spielbarer Charakter.
Eine wichtige Neuerung ist die offene Spielwelt, in welcher der Spieler selbst entscheiden kann, welche Aufgaben er in welcher Reihenfolge auf welche Weise erledigen möchte. Ein typischer, linearer Shooter ist damit wohl schon mal nicht zu befürchten. In den Spielszenen ging Samuels, wie auch im Trailer von Anfang des Jahres, seiner gewohnten Tätigkeit als Kopfgeldjäger nach und machte Jagd auf Aliens. Es sind also einige Verfolgungsjagden im Spiel zu erwarten, die sich immer wieder voneinander unterscheiden sollen, denn jeder Gegner ist anders. Einige können sich beispielsweise von einer Stelle zur anderen Teleportieren, wenn auch nicht über enorm große Distanzen hinweg. Die Entwickler versprechen, dass keine Verfolgungsjagd wie die andere ist und immer wieder neue Vorgehensweisen ausprobiert werden müssen. Die Bewegung des Charakters erinnert dabei etwas an Mirror’s Edge, was im Vergleich zu normalen Ego-Shootern eine deutlich angenehmere und flexiblere Steuerung verspricht.
Um Aliens fassen zu können, gibt es bis zu 20 verschiedene, upgradebare Gadgets, die als gute Unterstützung hierfür eingesetzt werden können, wie beispielsweise eine Art Jet-Pack. Ist die Zielperson, sofern man das bei Aliens sagen kann, endlich gefasst, gibt es weitere Möglichkeiten. Einige wehren sich weiterhin, sodass dort nur noch Gewalt weiterhilft. Andere wiederum sorgen für eine friedliche Lösung und lassen sich freiwillig abliefern, während manche Aliens auch mit Bestechung versuchen ihre Freiheit zu erkaufen.
Die Spielwelt von Prey 2 selbst macht einen sehr guten Eindruck und wirkt recht belebt. Auch dort gibt es hin und wieder Situationen, in denen Entscheidungen getroffen werden müssen. Beispielsweise eine Schlägerei zwischen Aliens: Man kann sich dort einmischen, um das Opfer zu retten, oder ignoriert das Geschehen einfach und geht weiter. Die Umgebungen gehen auch sehr weit in die Vertikale, sodass auch viel Klettern und Springen möglich sein wird. Ein Scanner zeigt die NPCs in der Umgebung und ihre Gesinnung dem Spieler gegenüber. Einige feindselige Aktionen, wie beispielsweise unschuldige NPCs über ein Geländer in die Tiefe schubsen, darf man sich zwar erlauben. Doch irgendwann wird dieses negative Handeln von den Sicherheitskräften nicht mehr geduldet.