Laut 2K Games wird derzeit von Irrational Games an Bioshock Infinite gearbeitet.
Der Spieler wird aus der gewohnten feuchten Umgebung in luftige Höhen, in die riesige und schwebende Stadt Columbia, versetzt. Die Hintergrundgeschichte der Stadt selbst beschreibt den dramatischen Weg eines Hoffnungsschimmers hin zur auseinander fallenden Terror-Stadt. Der ehemalige Detektiv Booker DeWitt stellt den Protagonisten des Spiels dar. Er wird nach Columbia geschickt um die Junge Elizabeth zu retten und muss sogenannte "Sky-Line-Kämpfe" meistern. Diese sollen sowohl in Innen – und Außenarealen als auch zwischen den Wolken stattfinden.
"Als die Arbeit an BioShock Infinite begann", erklärt Ken Levine, Creative Director bei Irrational Games, "gab es für uns nur eine Regel: keine heiligen Kühe. Das Spiel ist zwar allem treu, was die Spieler so an der Reihe lieben, scheut sich aber keineswegs davor, jeden Aspekt zu hinterfragen. Um die schwebende Stadt Columbia zu erkunden, brauchten wir eine völlig neue Engine. Um Elizabeth lebendig darzustellen, war ein brandneues Animations- und KI-System nötig. Für die weitreichenden Innen- und Außenkämpfe in 30.000 Fuß Höhe mussten wir das Waffenarsenal von BioShock völlig neu überarbeiten. Das Einzige, was wir den Spielern jetzt schon versprechen können, ist, dass die Regeln des BioShock-Universums sich ändern werden."
Bioshock Infinite soll voraussichtlich 2012 erscheinen.